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lovastatina La lovastatina, USP es un agente reductor de colesterol aislado a partir de una cepa de Aspergillus terreus. Después de la ingestión oral, lovastatina, USP, que es una lactona inactiva, se hidroliza al correspondiente y beta, la forma hidroxiácido. Este es un metabolito principal y de un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, que es un paso temprano y limitante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. La lovastatina, USP es [1 S - [1 alfa (R *), 3 y alfa;, 7 y beta;, 8 y beta; (2 S *, 4 S *), 8a y beta;]] - 1,2,3,7,8,8a - hexahidro - 3,7 - dimetil - 8 - [2 - (tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H-piran-2-il) etil] -1-naftalenilo 2-metilbutanoato. Su fórmula estructural es: C 24 H 36 O 5 P. M. 404,55 C 24 H 36 O 5 P. M. 404,55 La lovastatina, USP es un polvo cristalino blanco, no higroscópico que es insoluble en agua y poco soluble en etanol, metanol y acetonitrilo. Lovastatin Tablets USP se suministran como 10 mg, 20 mg y 40 mg comprimidos para administración oral. Además del ingrediente activo Lovastatin, USP, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y almidón de maíz pregelatinizado. butilhidroxianisol (BHA) se añade como conservante. Lovastatina Tablets USP, 10 mg también contienen FD & amp; C Amarillo # 6 Laca de Aluminio. Lovastatina Tablets USP, 20 mg también contienen FD & amp; C Blue # 1 Laca de Aluminio. Lovastatina Tablets USP, 40 mg también contienen D & amp; C Amarillo # 10 Aluminum Lake, FD & amp; C Blue # 1 Laca de Aluminio y FD & amp; C Amarillo # 6 Laca de Aluminio. Lovastatina - Farmacología Clínica La participación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios clínicos y patológicos, así como en muchos experimentos con animales. Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que altos niveles de LDL-C y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo (HDL-C) se asocian con la enfermedad cardíaca coronaria. Sin embargo, el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria es continua y gradual en el rango de los niveles de colesterol y muchos eventos coronarios no ocurrir en pacientes con colesterol total (C-total) y LDL-C en el extremo inferior de este rango. La lovastatina se ha demostrado reducir las concentraciones elevadas de LDL-C. LDL se forma a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de LDL de Lovastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración de VLDL-C, y la inducción del receptor de LDL, conduciendo a una producción reducida y / o aumento del catabolismo de LDL-C. La apolipoproteína B también disminuye durante el tratamiento con lovastatina. La lovastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es una etapa temprana en la ruta biosintética del colesterol. La lovastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al correspondiente y beta; hidroxiácido, un fuerte inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para un ensayo en el estudio farmacocinético de la y beta; metabolitos hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de base, inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma después de la administración de lovastatina. Después de una dosis oral de 14 Lovastatin marcado con C en el hombre, 10% de la dosis se excretó en la orina y 83% en las heces. Este último representa absorbido equivalentes del fármaco excretados en la bilis, así como cualquier fármaco no absorbido. Las concentraciones en plasma de radiactividad total (Lovastatin más 14 C-metabolitos) alcanzaron un máximo de 2 horas y se redujo rápidamente a cerca de 10% del pico a las 24 horas después de la dosis. La absorción de Lovastatina, estimada en relación con una dosis de referencia intravenosa, en cada una de cuatro especies animales ensayadas, un promedio de alrededor del 30% de una dosis oral. En estudios con animales, tras la administración oral, lovastatina tenía una alta selectividad para el hígado, donde se logra concentraciones sustancialmente más altas que en los tejidos no objetivo. La lovastatina se somete a extracción extensa de primer paso en el hígado, su principal lugar de acción, con la subsiguiente excreción de equivalentes de drogas en la bilis. Como consecuencia de la extensa extracción hepática de Lovastatina, la disponibilidad de fármaco a la circulación general es baja y variable. En un estudio de dosis única en cuatro pacientes hipercolesterolémicos, se estima que menos del 5% de una dosis oral de Lovastatina alcanza la circulación general como inhibidores activos. Tras la administración de lovastatina los comprimidos, el coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre sujetos, fue de aproximadamente 40% para el área bajo la curva (AUC) de la actividad inhibidora total en la circulación general. Tanto lovastatina y su beta y; hidroxiácido metabolito presentan una gran afinidad (& gt; 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que la lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Los principales metabolitos activos presentes en el plasma humano son el beta y; hidroxiácido de lovastatina, su 6 & prime; derivado de hidroxi, y dos metabolitos adicionales. Las concentraciones plasmáticas máximas de inhibidores activos y totales se logran dentro de 2 a 4 horas de la administración de la dosis. Mientras que el intervalo terapéutico recomendado dosis es de 10 a 80 mg / día, la linealidad de la actividad inhibidora en la circulación general fue establecido por un estudio de dosis única que emplea dosis de tabletas lovastatina de 60 hasta un máximo de 120 mg. Con un régimen de dosificación de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores totales a lo largo de un intervalo de dosificación alcanzaron un estado de equilibrio entre el segundo y tercer día de tratamiento y eran alrededor de 1,5 veces los derivados de una sola dosis. Cuando lovastatina fue dada en condiciones de ayuno, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores totales fueron en promedio alrededor de dos tercios de los que se encuentran cuando lovastatina se administró inmediatamente después de una comida de prueba estándar. En un estudio de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10 a 30 ml / min), las concentraciones plasmáticas de los inhibidores totales después de una sola dosis de lovastatina eran aproximadamente dos veces más altos que en los voluntarios sanos. En un estudio que incluyó a 16 pacientes de edad avanzada entre 70 y 78 años de edad que recibieron lovastatina 80 mg / día, el nivel medio en plasma de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa se incrementó aproximadamente un 45% en comparación con 18 pacientes entre 18 y 30 años de edad ( ver Precauciones. uso geriátrico). Aunque el mecanismo no se entiende completamente, la ciclosporina se ha demostrado que aumenta la AUC de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en AUC para el ácido Lovastatin y lovastatina es probablemente debido, en parte, a la inhibición de CYP3A4. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de actividad inhibidora de la reductasa de HMG-CoA en plasma. inhibidores potentes de CYP3A4 pueden elevar los niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía (ver ADVERTENCIAS. miopatía / rabdomiólisis y precauciones. Interacciones con otros medicamentos). La lovastatina es un sustrato para la isoforma del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ver Precauciones. Interacciones con otros medicamentos). El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por el CYP3A4. 1. En un estudio de 10 sujetos consumieron 200 ml de jugo de toronja doblemente concentrado (una lata de concentrado congelado diluido con uno en vez de 3 latas de agua) tres veces al día durante 2 días y un zumo de toronja doblemente concentrado 200 ml adicionales junto con y 30 y 90 minutos después de una dosis única de 80 mg Lovastatin en la tercera día. Este régimen de zumo de pomelo resultó en un aumento medio en la concentración sérica de lovastatina y su y beta; metabolito hidroxiácido (medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de 15 veces y 5 veces, respectivamente [tal como se mide usando un producto químico ensayo y mdash; cromatografía líquida de alto rendimiento]. En un segundo estudio, 15 sujetos consumieron un vaso de 8 onzas de jugo de pomelo de una sola fuerza (una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua) con desayuno por 3 días consecutivos y una dosis única de 40 mg de lovastatina en la noche del tercer día. Este régimen de zumo de pomelo resultó en un aumento medio en la concentración de plasma (tal como se mide por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de la actividad inhibidora de la HMG-CoA activo y total de [utilizando un ensayo de inhibición de la enzima tanto antes (por inhibidores activos) y después (para los inhibidores totales) hidrólisis básica] de 1,34 veces y 1,36 veces, respectivamente, y de Lovastatina y su y beta; metabolito hidroxiácido [medida mediante ensayo químico & mdash; cromatografía líquida / espectrometría de masas en tándem y mdash; diferente de la utilizada en la primera 1 estudio] de 1,94 veces y 1,57 veces, respectivamente. El efecto de cantidades de zumo de pomelo entre los que se utilizan en estos dos estudios sobre la farmacocinética de Lovastatina no se ha estudiado. 1 Kantola, T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402. TABLA I: El Efecto de otros fármacos sobre la exposición lovastatina cuando ambos se administraron conjuntamente * Los resultados se basan en un análisis químico. &daga; ácido Lovastatin se refiere a la y beta; hidroxiácido de lovastatina. &Daga; La AUC media total de lovastatina sin fase itraconazol no se pudo determinar con precisión. Los resultados podrían ser representativos de inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. §a; Estimado mínimo cambio. ¶ca; El efecto de cantidades de zumo de pomelo entre los que se utilizan en estos dos estudios sobre la farmacocinética de Lovastatina no se ha estudiado. # Doble fuerza: una lata de concentrado congelado diluido con una lata de agua. El zumo de pomelo se administró TID durante 2 días, y 200 ml junto con dosis única lovastatina y 30 y 90 minutos siguientes dosis única en el día 3. La lovastatina y Thorn Single-fuerza: una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua. El zumo de pomelo se administró con el desayuno durante 3 días, y lovastatina se administra por la noche en el Día 3. Y SZLIG; los pacientes tratados con ciclosporina o pacientes con psoriasis riñón o corazón de correos con la función estable del injerto trasplantado, al menos 9 meses antes del estudio. &una tumba; ND = no determinado analito. Y egrave; Lactona convierte en ácido por hidrólisis antes del análisis. La figura representa el ácido sin metabolizar total y lactona. Número de sujetos Los estudios clínicos en adultos La lovastatina se ha demostrado que reducir el colesterol total y el LDL-C en las formas familiares y no familiares heterocigotos de la hipercolesterolemia primaria y en la hiperlipidemia mixta. Una respuesta marcada se observó dentro de 2 semanas, y la respuesta terapéutica máxima se produjo dentro de 4 a 6 semanas. La respuesta se mantuvo durante la continuación del tratamiento. dosis diarias individuales dadas por la noche fueron más eficaces que la misma dosis administrada por la mañana, quizá porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En estudios multicéntricos, doble ciego en pacientes con hipercolesterolemia familiar o no familiar, lovastatina, administrado en dosis de 10 mg q. p.m. a 40 mg b. i.d. se comparó con el placebo. Lovastatina disminuyó significativamente en plasma de C total, LDL-C, la relación C total / HDL-C y la relación LDL-C / HDL-C. Además, lovastatina produjo aumentos de magnitud variables en el HDL-C, y modestamente disminuyó VLDL-C y TG en plasma (ver las Tablas II a IV para los resultados de dosis-respuesta). Los resultados de un estudio en pacientes con hipercolesterolemia primaria se presentan en la Tabla II. TABLA II: La lovastatina frente a placebo (media del cambio porcentual con respecto a línea de base Después de 6 semanas) Lovastatina fue estudiado en ensayos controlados en pacientes hipercolesterolémicos con diabetes no insulino dependiente mellitus bien controlada con la función renal normal. El efecto de la lovastatina en lípidos y lipoproteínas y el perfil de seguridad de lovastatina fueron similares a la demostrada en los estudios en los no diabéticos. La lovastatina no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre el control glucémico o en el requisito de dosis de agentes hipoglucemiantes orales. Ampliado Evaluación Clínica de Lovastatina Estudio (EXCEL) La lovastatina se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (C-total 240 a 300 mg / dl [6,2 mmol / L a 7,6 mmol / L], LDL-C & gt; 160 mg / dl [4,1 mmol / L]) en el aleatorizado, doble ciego, de 48 semanas de duración en paralelo EXCEL. Todos los cambios en las mediciones de lípidos (Tabla IV) en los pacientes tratados con lovastatina estaban relacionados con la dosis y significativamente diferente del placebo (p & le; 0,001). Estos resultados se mantuvieron durante todo el estudio. TABLA IV: La lovastatina frente a placebo (Porcentaje de cambio del valor inicial y el ndash; Los valores promedio entre las semanas 12 y 48) Fuerza Aérea / Texas aterosclerosis coronaria Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS) El / coronaria estudio de la Fuerza Aérea de Texas aterosclerosis Prevención (AFCAPS / TexCAPS), un estudio de prevención de doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo primaria, demostró que el tratamiento con lovastatina disminuyó la tasa de eventos coronarios agudos (criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio, angina inestable, y muerte súbita cardíaca) en comparación con placebo durante una mediana de 5,1 años de seguimiento. Los participantes eran hombres de mediana edad y ancianos (edades 45 a 73) y mujeres (edades 55 a 73) sin enfermedad cardiovascular sintomática con la media a moderadamente elevados de C-total y LDL-C, por debajo del promedio de HDL-C, y que estaban en alto riesgo elevado basado en el C total / HDL-C. Además de la edad, el 63% de los participantes tenían al menos otro factor de riesgo (línea de base de HDL-C & lt; 35 mg / dl, la hipertensión, antecedentes familiares, el tabaquismo y la diabetes). AFCAPS / TexCAPS inscribieron 6.605 participantes (5.608 hombres, 997 mujeres) en base a los siguientes criterios de inclusión de lípidos: Rango de C-total entre 180 y 264 mg / dl, la gama C-LDL de 130 a 190 mg / dl, HDL-C de & le ; 45 mg / dl para hombres y & le; 47 mg / dL para las mujeres, y TG de & le; 400 mg / dL. Los participantes fueron tratados con la atención estándar, incluyendo la dieta, y, o bien lovastatina de 20 a 40 mg al día (n = 3.304) o placebo (n = 3.301). Aproximadamente el 50% de los participantes tratados con lovastatina se titularon a 40 mg al día cuando su LDL-C se mantuvo & gt; 110 mg / dl a la dosis inicial de 20 mg. La lovastatina reduce el riesgo de un primer evento coronario mayor aguda, la variable principal de eficacia, en un 37% (lovastatina 3,5%, placebo 5,5%; p & lt; 0,001; Figura 1). Un primer evento coronario mayor aguda se define como el infarto de miocardio (54 participantes en lovastatina, 94 en el grupo placebo) o angina inestable (54 frente a 80) o muerte súbita cardiaca (8 frente a 9). Además, entre los criterios de valoración secundarios, lovastatina redujo el riesgo de angina inestable en un 32% (1.8 vs. 2.6%; p = 0,023), de infarto de miocardio en un 40% (1.7 vs. 2.9%; p = 0,002), y de sufrir procedimientos de revascularización coronaria (por ejemplo, injerto de bypass de arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 33% (3,2 vs. 4,8%, p = 0,001). Tendencias en la reducción del riesgo asociado con el tratamiento con lovastatina fueron consistentes entre los hombres y las mujeres, los fumadores y los no fumadores, los hipertensos y no hipertensos, y más y de los participantes más jóvenes. Los participantes con & ge; 2 factores de riesgo tuvieron una reducción de riesgo (RR) en los dos principales eventos coronarios agudos (RR 43%) y procedimientos de revascularización coronaria (RR 37%). Debido a que había muy pocos eventos entre los participantes con la edad como único factor de riesgo en este estudio, el efecto de la lovastatina en los resultados no se pudo evaluar adecuadamente en este subgrupo. En el ensayo de intervención aterosclerosis coronaria Canadiense (CCAIT), el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria se evaluó mediante angiografía coronaria en pacientes con hiperlipidemia. En el estudio doble ciego, ensayo clínico aleatorizado, controlado, los pacientes fueron tratados con medidas convencionales (por lo general la dieta y 325 mg de aspirina cada dos días) y, o bien lovastatina 20 a 80 mg al día o placebo. Los angiogramas se evaluaron al inicio y en dos años por angiografía coronaria cuantitativa computarizada (QCA). Lovastatina redujo significativamente la progresión de las lesiones medido por el cambio medio por paciente en el diámetro luminal mínimo (el punto final primario) y porcentaje de estenosis del diámetro, y la disminución de la proporción de pacientes clasificados con progresión de la enfermedad (33% vs. 50%) y con una nueva lesiones (16% vs. 32%). En un ensayo diseñado de manera similar, el estudio de regresión aterosclerosis monitoreada (MARS), los pacientes fueron tratados con dieta y lovastatina o bien 80 mg al día o placebo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre lovastatina y placebo se observó para la variable principal (cambio medio por paciente en el porcentaje de estenosis del diámetro de todas las lesiones), o para la mayoría de los puntos finales secundarios QCA. Evaluación visual mediante angiografistas que formaron una opinión de consenso del cambio angiográfico global (Global Change Partitura) también fue un punto final secundario. Por este criterio de valoración, se observó una disminución importante de la enfermedad, con la regresión en el 23% de los pacientes tratados con lovastatina en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo. En la aterosclerosis Estudio de tratamiento familiar (grasas), ya sea lovastatina o la niacina en combinación con un secuestrante de ácidos biliares durante 2,5 años en sujetos hiperlipidémicos redujo significativamente la frecuencia de la progresión y el aumento de la frecuencia de la regresión de las lesiones ateroscleróticas coronarias por QCA en comparación con la dieta y, en algunos casos, la resina de baja dosis. El efecto de la lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis en las arterias coronarias ha sido corroborado por los resultados similares en otro vasculatura. En la arteria carotídea asintomática progresión de Estudio (ACAPS), el efecto de la terapia con lovastatina en la aterosclerosis carotídea se evaluó por ecografía en modo B en pacientes hiperlipidémicos con lesiones carotídeas primeros y sin enfermedad coronaria conocida al inicio del estudio. En este estudio doble ciego, ensayo clínico controlado, 919 pacientes fueron asignados al azar en un diseño factorial 2 x 2 con el placebo, lovastatina 10 a 40 mg al día y / o warfarina. Ecografías de las paredes carótidas se utilizaron para determinar el cambio por paciente desde el inicio hasta tres años en el máximo espesor medio de la íntima-media (IMT) de 12 segmentos medidos. Había una regresión significativa de las lesiones carótidas en pacientes que reciben Lovastatin solo en comparación con los que recibieron placebo solo (p = 0,001). El valor predictivo de los cambios en IMT para el accidente cerebrovascular aún no ha sido establecida. En el grupo de Lovastatina hubo una reducción significativa en el número de pacientes con eventos cardiovasculares importantes en relación con el grupo de placebo (5 frente a 14) y una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (1 vs. 8). Hubo una alta prevalencia de opacidades lenticulares de referencia en la población de pacientes incluidos en los ensayos clínicos iniciales con lovastatina. Durante estos ensayos se observó la aparición de nuevas opacidades tanto en la lovastatina y el grupo placebo. No hubo cambios clínicamente significativa de la agudeza visual en los pacientes que tenían nuevas opacidades reportados ni hubo pacientes, incluyendo aquellos con opacidades observadas al inicio del estudio, interrumpan el tratamiento debido a una disminución de la agudeza visual. Un niño de tres años, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hipercolesterolemia para evaluar el efecto de la lovastatina en la lente humana demostraron que no había diferencias significativas entre los grupos de lovastatina y placebo en la incidencia, el tipo o la progresión de ninguna clínica o estadísticamente opacidades lenticulares. No existen datos clínicos controlados que evalúan la lente disponible para el tratamiento más allá de tres años. Los estudios clínicos en pacientes adolescentes La eficacia de la lovastatina en los muchachos adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 132 niños de 10 a 17 años de edad (edad media 12,7 años) con heterocigotos hipercolesterolemia familiar (HeFH) fueron asignados al azar a la lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) durante 48 semanas. La inclusión en el estudio requiere un nivel basal de LDL-C entre 189 y 500 mg / dl y al menos uno de los padres con un nivel de LDL-C & gt; 189 mg / dL. El valor medio basal de LDL-C fue de 253,1 mg / dl (rango de 171 a 379 mg / dl) en el grupo de lovastatina en comparación con 248,2 mg / dl (rango: 158,5 a 413,5 mg / dl) en el grupo placebo. La dosificación de Lovastatina (una vez al día por la noche) era 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg para los segundos 8 semanas, y 40 mg a partir de entonces. Lovastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C-total, C-LDL y apolipoproteína B (véase la Tabla V). TABLA V: Efectos de lovastatina en los muchachos adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (porcentaje medio de cambio desde el inicio en la semana 48 en la intención de tratar de población) hipolipemiante * Los datos presentados como cambios mediana ciento El valor medio obtenido LDL-C fue 190,9 mg / dL (rango: 108-336 mg / dl) en el grupo de lovastatina en comparación con 244,8 mg / dL (rango: 135-404 mg / dl) en el grupo placebo. La eficacia de la lovastatina en la post-menarquia Muchachas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 54 niñas de 10 a 17 años de edad que eran al menos 1 año después de la menarquia con HeFH fueron asignados al azar a la lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) durante 24 semanas. La inclusión en el estudio requiere un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg / dl y una historia familiar de hipercolesterolemia familiar. El valor medio basal de LDL-C fue de 218,3 mg / dl (rango: 136,3 a 363,7 mg / dl) en el grupo de lovastatina en comparación con 198,8 mg / dl (rango: 151,1 a 283,1 mg / dl) en el grupo placebo. La dosificación de Lovastatina (una vez al día por la noche) fue de 20 mg para las primeras 4 semanas, y 40 mg a partir de entonces. Lovastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C-total, C-LDL y apolipoproteína B (véase la Tabla VI). TABLA VI: Efectos hipolipemiante de la lovastatina en la post-menarquia Muchachas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (porcentaje medio de cambio desde el inicio en la semana 24 en la intención de tratar de población) * Los datos presentados como cambios mediana ciento El valor medio obtenido LDL-C fue 154,5 mg / dL (rango: 82 a 286 mg / dL) en el grupo de lovastatina en comparación con 203,5 mg / dL (rango: 135-304 mg / dl) en el grupo placebo. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg al día no han sido estudiados en los niños. La eficacia a largo plazo de la terapia con lovastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta no se ha establecido. Indicaciones y uso de lovastatina La terapia con lovastatina Tablets USP debe ser un componente de la intervención múltiples factores de riesgo en aquellos individuos con dislipidemia en riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. Lovastatina Tablets USP se debe utilizar en combinación con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol, como parte de una estrategia de tratamiento para bajar el colesterol total y el LDL-C a niveles objetivo cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí solo ha sido insuficiente para reducir riesgo. La prevención primaria de la enfermedad coronaria En los individuos sin enfermedad cardiovascular sintomática, a media moderadamente elevado el colesterol total y el LDL-C, y por debajo de la media de HDL-C, lovastatina Tablets USP están indicados para reducir el riesgo de: - procedimientos de revascularización coronaria (Ver Farmacología clínica. Los estudios clínicos en adultos.) Enfermedad coronaria Lovastatina Tablets USP están indicados para retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para bajar el colesterol total y el LDL-C a los niveles objetivo. La hipercolesterolemia La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser un componente de la intervención múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. Lovastatina Tablets USP se indican como adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de C-total y el LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb 2), cuando la respuesta a la dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y de otra solos medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. 2 Clasificación de Hiperlipoproteinemias Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica Lovastatina Tablets USP se indican como adyuvante de la dieta para reducir los niveles de LDL-C y apolipoproteína B en niños y niñas adolescentes que son al menos un post-menarquia año, de 10 a 17 años de edad, con HeFH si después de un C-total, tratamiento adecuado de la terapia de la dieta de los siguientes hallazgos están presentes: 1. LDL-C sigue siendo & gt; 189 mg / dL o 2. LDL-C sigue siendo & gt; 160 mg / dl y. &toro; hay una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o & bull; otros dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente adolescente Recomendaciones generales Antes de iniciar el tratamiento con lovastatina, causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo, un mal control de la diabetes mellitus, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otra terapia de drogas, alcoholismo) deben ser excluidos, y un perfil lipídico realizado para medir el C total, HDL-C y TG. Para los pacientes con TG menos de 400 mg / dl (& lt; 4,5 mmol / L), LDL-C se puede estimar usando la siguiente ecuación: LDL-C = C-total - [0.2 x (TG) + HDL-C] Para los niveles de TG & gt; 400 mg / dl (& gt; 4,5 mmol / L), esta ecuación es menos preciso y las concentraciones de LDL-C debe ser determinado por ultracentrifugación. En los pacientes con hipertrigliceridemia, LDL-C puede ser baja o normal a pesar elevada de C-total. En tales casos, Lovastatin Tablets USP no se indican. El National Cholesterol Education Program (NCEP) Guías de tratamiento se resumen a continuación: NCEP Guías de tratamiento: LDL-C Objetivos y valores de referencia para el estilo de vida Los cambios terapéuticos y terapia con medicamentos en diferentes categorías de riesgo * Enfermedad coronaria, enfermedad coronaria y de la daga; Algunas autoridades recomiendan el uso de medicamentos para bajar el LDL en esta categoría si un nivel de LDL-C de & lt; 100 mg / dl no se puede lograr por los cambios de estilo de vida terapéuticos. Otros prefieren el uso de fármacos que modifican principalmente triglicéridos y HDL-C, por ejemplo, ácido nicotínico o fibratos. El juicio clínico también podrá solicitar el aplazamiento de la terapia de drogas en esta subcategoría. &Daga; Casi todas las personas con 0 a 1 factor de riesgo tienen un riesgo & lt 10 años; 10%; Por lo tanto, 10 la evaluación del riesgo año en personas con 0-1 factor de riesgo no es necesario. Después de la meta de LDL-C se ha logrado, si el TG sigue siendo & ge; 200 mg / dl, no-HDL-C (C-total menos HDL-C) se convierte en un objetivo secundario de la terapia. objetivos no-HDL-C se establecen 30 mg / dl más altos que los objetivos de LDL-C para cada categoría de riesgo. En el momento de la hospitalización por un evento coronario agudo, se puede considerar la posibilidad de iniciar la terapia con medicamentos al alta si el LDL-C es & ge; 130 mg / dl (véase Tratamiento del NCEP Directrices arriba). Dado que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda que los niveles de LDL-C se utilizan para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Sólo si los niveles de LDL-C no están disponibles, si el C-total se utiliza para monitorizar el tratamiento. Aunque Lovastatin Tablets USP puede ser útil para reducir los niveles elevados de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, donde la hipercolesterolemia es el principal anormalidad (Tipo IIb hiperlipoproteinemia) en combinación, no ha sido estudiado en condiciones en las que la principal anormalidad es la elevación de los quilomicrones, VLDL o IDL (es decir, tipos de hiperlipoproteinemia I, III, IV, o V). *** La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura se resume a continuación: Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y cambios apropiados hechos a su régimen para bajar el colesterol para alcanzar los objetivos para adultos LDL-C. Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento. enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas (ver Advertencias). La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y los productos que contienen Cobicistat-(ver Advertencias). miopatía / rabdomiólisis). Embarazo y lactancia (Véase PRECAUCIONES. Embarazo y la lactancia las madres). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Por otra parte, el colesterol y otros productos de la ruta de biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de los esteroides y las membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como lovastatina para disminuir la síntesis de colesterol y, posiblemente, otros productos de la ruta de biosíntesis del colesterol, lovastatina está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes. Lovastatina debe administrarse a mujeres en edad fértil sólo cuando estos pacientes son muy poco probable que concebir. Si el paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, lovastatina debe interrumpirse inmediatamente y el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto (ver Precauciones. Embarazo). advertencias Miopatía / rabdomiólisis Lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con la creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (LSN). Miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de actividad inhibidora de la reductasa de HMG-CoA en plasma. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes asignados al azar a la lovastatina de 20 a 40 mg al día durante 48 semanas y 4 entre 1649 pacientes asignados al azar a 80 mg diariamente. Se han notificado casos raros de miopatía inmune mediada necrotizante (IMNM), una miopatía autoinmune, asociados con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevada creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; La biopsia muscular muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores. Todos los pacientes que inician el tratamiento con lovastatina, o cuya dosis de lovastatina se está aumentando, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad especialmente si está acompañada de fiebre y malestar o si los signos y síntomas musculares persistir después de suspender la lovastatina. El tratamiento con lovastatina debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica miopatía o sospecha. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando se interrumpió el tratamiento con prontitud. determinaciones periódicas de CK puede ser considerado en pacientes que inician el tratamiento con lovastatina o cuya dosis se está aumentando, pero no hay ninguna garantía de que esa vigilancia evitará la miopatía. Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis con el tratamiento con lovastatina han tenido complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de la diabetes mellitus de larga evolución. Estos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. El tratamiento con lovastatina debe interrumpirse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o miopatía se diagnostica o sospecha. El tratamiento con lovastatina también debe interrumpirse temporalmente en cualquier paciente que presente una enfermedad aguda o grave que predispone al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, por ejemplo, septicemia; hipotensión; cirujía importante; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente: inhibidores potentes de CYP3A4: lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). precauciones General Información para los pacientes Interacciones con la drogas por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4. La ciclosporina La amiodarona Los anticoagulantes cumarínicos Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, tiempos de protrombina pueden ser monitoreados en los intervalos recomendados habitualmente para los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. La colchicina Ver ADVERTENCIAS. La ranolazina Ver ADVERTENCIAS. El propranolol digoxina Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La importancia clínica de estos hallazgos es incierta. El embarazo Embarazo categoría X 1996. Las madres lactantes uso pediátrico uso geriátrico Reacciones adversas Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. La sobredosis Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. Pediatría. Por otro lado. Por otro lado. Por otro lado. Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Distribuir en un recipiente hermético y resistente a la luz tal como se define en la USP, con un cierre a prueba de niños (según sea necesario). MANTENER ESTE Y TODOS los medicamentos fuera del alcance de los niños. Fabricado en Croacia: d. o.o. PLIVA HRVATSKA Teva Pharmaceuticals EE. UU., INC. North Wales, PA 19454 Paquete panel de la pantalla / de la etiqueta